BASES NEUROBIOLÓGICAS DE LA ADICCIÓN

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Servei d'Informació i Orientació

en Drogodependencia

Después del consumo de drogas, nuestro cerebro no queda intacto. La droga produce una profundas modificaciones en el cerebro, que en muchos casos, se mantendrán a lo largo de toda la vida.

En el Centro “d’Atenció i Seguiment de Drogodependències” (CAS) de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron - Cap Servei Dr. Miquel Casas -, y cuyo responsable es el Dr. Carlos Roncero Alonso, psiquiatra, se están desarrollando programas específicos para el tratamiento de las adicciones.

ÍNDICE 

  1. Objetivo

  2. Introducción

  3. Definición

  4. Conceptos básicos

  5. Teorías de la adicción

  6. Efectos agudos de las drogas de abuso

  7. Efectos del consumo crónico de drogas de abuso

  8. Rol del cortex prefrontal en la adicción

  9. Control de la adicción mediante estímulos del ambiente

  10. Aprendizaje de hábitos en la adicción

  11. Vulnerabilidad

Se adjuntan imágenes aclaratorias de ciertos procesos, púlselas con el Mouse para aumentar su tamaño y luego ATRÁS para regresar al Tema

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1.   OBJETIVO

El objetivo del presente documento es exponer una síntesis de los conocimientos actuales acerca de las bases neurobiológicas generales de la adicción, con la idea de que pueda servir de base para abordar, posteriormente, aspectos más concretos referentes a los efectos específicos y particulares de distintas drogas de abuso. 

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2.   INTRODUCCIÓN

En las últimas décadas se han realizado grandes avances en el conocimiento de las bases neurobiológicas de las adicciones y ello ha permitido cambiar completamente la conceptualización que de este trastorno se tenía, y que ha evolucionado desde ser considerada como un vicio a contemplarse como un trastorno psico-orgánico crónico que requiere tratamiento médico y psicológico adecuados. 

  1. Este avance ha permitido dar respuesta a muchas preguntas que hace pocos años la comunidad médica y científica se formulaba a sí mismas acerca de este trastorno, como por ejemplo:

  2. ¿ Los adictos nacen o se hacen a lo largo de la vida?. Es decir, cualquiera de nosotros podría convertirse en adicto?    

  3. ¿Por qué actualmente podemos hablar con toda seguridad de trastorno cuando hablamos de adicción?

  4. Cómo se llega a ser adicto?

  5. ¿ Por qué son tan frecuentes la recaídas en el consumo?

  6. La adicción es un trastorno crónico?

  7. ¿Que sustancias tienen potencial para ser adictivas?

Sin embargo hay aspectos cruciales del proceso adictivo que permanecen todavía sin resolver. Uno de ellos es el deseo intenso de consumo (craving) que constituye uno de los mayores problemas con que se enfrenta el paciente adicto desintoxicado durante la abstinencia y otros no menos importantes, son los mecanismos neurobiológicos y psicopatológicos que subyacen a las frecuentes recaídas, que se presentan incluso después de mucho tiempo de abstinencia. 

3.    DEFINICIÓN

Antes de entrar de pleno en las bases neurobiológicas de la adicción, debemos dejar bien asentado qué entendemos con este término. Ello es especialmente importante porque la definición de adicción ha ido evolucionando en los últimos años a caballo de los avances que desde la perspectiva clínica y psicobiológica se han ido realizando.

El término adicción (o dependencia de sustancias) hace referencia a la necesidad compulsiva de consumo de sustancias psicotropas con alto potencial de abuso y dependencia (drogas) que, progresivamente, invade todas las esferas de la vida del individuo. 

La vida del paciente adicto se va focalizando y limitando progresivamente a la obtención y consumo de la droga y a la recuperación posterior de los efectos que ésta produce. Al mismo tiempo se va consolidando un desinterés por actividades, experiencias y placeres alternativos que antes habían formado parte de la vida del individuo afectado. 

Todo ello se produce a pesar de las consecuencias extraordinariamente negativas que el consumo comporta y que afectan tanto a los distintos roles del individuo (ruptura familiar, perdida de las anteriores amistades, deterioro progresivo de las relaciones sociales, pérdida del trabajo...), como a la salud física y psíquica del adicto. 

A modo de resumen podríamos decir que:

  • En las primeras etapas del contacto con la droga la conducta de consumo es de tipo impulsivo,

  • Avanzando a compulsiva a medida que la adicción se consolida.

  • Uno de los aspectos más problemáticos de la adicción es el riesgo de recaída después de que el paciente se haya propuesto por su cuenta no volver a consumir o después de un tratamiento de desintoxicación, riesgo que persiste incluso después de mucho tiempo de abstinencia, incluso a lo largo de toda la vida, de tal manera que la adicción puede ser considerada como un trastorno crónico.  

Si tenemos en cuenta que estos cambios tienen una base neurobiológica, la anterior definición nos lleva a la siguientes pregunta: ¿Qué cambios se producen en el cerebro de un individuo adicto que le provocan la pérdida de control sobre su conducta de consumo incluso cuando se experimentan las consecuencias dañinas de la droga?

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4.   CONCEPTOS BÁSICOS 

Antes de abordar los aspectos neurobiológicos del consumo de sustancias, daremos algunas definiciones básicas, que es necesario conocer en la adicción. Las definiciones que daremos aquí son las aceptadas por los Organismos oficiales internacionalmente reconocidos, como la “American Psychiatric Association” (APA). 

1)   Tolerancia

Se entiende por tolerancia a:

  • La disminución de los efectos de una determinada dosis de la droga con el consumo progresivo,

  • La necesidad de aumentar la dosis para conseguir un efecto estable de la droga.

2)   Dependencia

La dependencia de sustancias se caracteriza esencialmente por un conjunto de síntomas fisiológicos, cognitivos y de comportamiento, que indican que el sujeto continúa consumiendo a pesar de los problemas significativos relacionados con su consumo.

Habitualmente, el término dependencia se utiliza como sinónimo de adicción, sin embargo, los aportes más recientes realizados desde la clínica y la neurociencia, han llevado a diferenciar entre ambos términos

Actualmente, cuando se habla de “dependencia” en sentido estricto,

  • Se hace referencia a un estado de adaptación (cambios neurofisiológicos) de las células, circuitos, órganos o sistemas que se produce como consecuencia de una estimulación excesiva de los mismos por una sustancia (medicamento o droga.

La dependencia de una sustancia / medicamento puede ser:

  1. Física

La dependencia física de las drogas de abuso se produce como resultado de neuroadaptaciones en los circuitos cerebrales que controlan determinadas funciones como la frecuencia cardíaca o la presión arterial. El alcohol, los barbitúricos y los opiáceos (como la heroína) producen dependencia física

  1. Psicológica

Mientras que otras drogas con alto potencial adictivo como la cocaína o la anfetamina producen dependencia psicológica pero no física

  1. De ambos tipos. 

Para la mayoría de sustancias adictivas, los antecedentes de tolerancia o abstinencia previa se asocian a un curso clínico más grave. 

En sentido estricto, la dependencia, no es un fenómeno exclusivo de las drogas de abuso, ya que muchos fármacos utilizados en medicina también producen tolerancia, dependencia y síndrome de abstinencia sin producir necesidad compulsiva de consumo. Por ejemplo, 

  • los agonistas ß-adrenérgicos utilizados para el tratamiento del asma.

  • los agonistas α-adrenérgicos utilizados como descongestivos nasales.

  • Algunos pacientes médicos o después de una intervención quirúrgica pueden presentar tolerancia a  opiaceos prescritos (normalmente la morfina) y experimentan sintomatología de abstinencia cuando cesa la medicación. Sin embargo, estos pacientes no presentan uso compulsivo de morfina ni sienten la necesidad de consumir, es decir, no presentan adicción a la morfina, aunque sí dependencia fisiológica entendida en el sentido estricto.  

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3)   Síndrome de abstinencia

Es el conjunto de síntomas físicos que se ponen de manifiesto cuando se deja de consumir de manera repentina una sustancia adictiva y cuando disminuye la concentración en la sangre o en los tejidos de un individuo que ha mantenido un consumo prolongado de grandes cantidades de esa sustancia. El síndrome de abstinencia es consecuencia de los cambios adaptativos provocados por el consumo continuado de la sustancia.

Los síntomas de abstinencia son normalmente opuestos a los efectos agudos de cada sustancia adictiva y varían mucho según la clase de sustancia. Hay signos fisiológicos comunes fáciles de identificar en la abstinencia del alcohol, los opioides, los sedantes, los hipnóticos y los ansiolíticos. Los signos y síntomas de abstinencia de los estimulantes como las anfetaminas, la cocaína, la nicotina y el cannabis son más difíciles de identificar ya que pertenecen a la esfera emocional y cognitiva.

4)   Sensibilización

Hasta hace relativamente poco tiempo, se asumía que los conceptos básicos para hablar de adicción a sustancias eran la tolerancia y la dependencia física o psicológica y síndrome de abstinencia. Sin embargo, actualmente está bien establecido que no puede entenderse la adicción sin aceptar que en este trastorno se produce otro proceso esencial, la sensibilización. 

Se entiende por sensibilización el aumento de algunos de los efectos farmacológicos y conductuales de una sustancia. Con la sensibilización aumentan las propiedades reforzantes, motivacionales e incentivas de la droga y por tanto el “valor” de su consumo. Muchas sustancias adictivas producen sensibilización. De manera clara, se relaciona con los estimulantes como la cocaína o las anfetaminas, aunque también produce sensibilización los opiáceos como la heroína e, incluso, el alcohol. 

La sensibilización depende del patrón de consumo de la sustancia y, normalmente se produce con claridad con un consumo repetido e intermitente de la sustancia que es, precisamente, el tipo de patrón de consumo en los humanos. Es decir, episodios de ingesta seguidos de horas o días de no consumo.

La tolerancia a algunos de los efectos de la droga puede coexistir con la sensibilización a otros de sus efectos, seguramente en función de los circuitos neuronales implicados en cada uno de los efectos. Esta coexistencia contribuye a exacerbar los efectos de las sustancias adictivas.

5)   Abuso

De acuerdo con la definición de la APA, el abuso es consumo repetido y desadaptativo de la sustanciales con consecuencias adversas significativas relacionadas con este consumo repetido. Por ejemplo, puede darse el incumplimiento de obligaciones escolares o laborales, consumo repetido en situaciones en que hacerlo es físicamente peligroso (conducción de un automóvil), problemas interpersonales o sociales recurrentes.

A diferencia de la adicción, el abuso de sustancias no incluye la tolerancia, la abstinencia ni el patrón de uso compulsivo, en su lugar incluye solo las consecuencias negativas del consumo repetido. 

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5.   TEORÍAS DE LA ADICCIÓN 

¿Qué motiva el consumo de sustancias? ¿Qué factores determinan que un individuo empiece a consumir de manera continuada y desadaptativa y acabe convirtiéndose en un adicto?

En términos generales podemos decir que se han elaborado, esencialmente, tres teorías de la adicción.

A)   El consumo como fuente de obtención de placer (refuerzo positivo)

Esta es la teoría más tradicional y, ya obsoleta, de la adicción. Clásicamente, se ha creído que las personas que consumían droga lo hacían por el placer de su consumo, es decir, por “vicio”. 

Es cierto que en un principio, el consumo de una sustancia adictiva viene determinado por su capacidad de producir placer, o de elevar o alterar el estado de ánimo. Por ejemplo, los opiácios producen una sensación de bienestar, la cocaína de euforia, el NMDA aumenta la capacidad de comunicación, el alcohol produce sedación. 

Pero este efecto placentero se acaba pronto y en su lugar aparecen toda una serie de otros factores y problemas que van consolidando la adicción. Sin embargo, el placer no explica el uso continuado de la sustancia, ya que disminuye rápidamente con el tiempo por el efecto de la tolerancia. Además, el placer producido por las sustancias adictivas también disminuye por las complicaciones médicas y de otras índoles producidas por estas sustancias adictivas. 

B)   Consumo para contrarrestar los efectos negativos de la abstinencia (refuerzo negativo)

De acuerdo con esta concepción, el sujeto consume para evitar los desagradables síntomas de la abstinencia, ya sean síntomas físicos, temblor, taquicardia.., o psicológicos, como estados de ánimo disfóricos o depresión; es lo que se denomina síndrome de abstinencia. En términos técnicos, podemos decir que la persona continua consumiendo porqué la droga está actuando como refuerzo negativo. Puede hablarse también de automedicación.

Koob and Le Moal lo han explicado muy bien en su teoría el espiral adictivo o como más recientemente lo han denominado, “la cara oscura de la adicción” (Koob and Le Moal, 2005).

En estos momentos nadie puede negar la importancia del consumo para evitar los efectos negativos de la abstinencia. Sin embargo, actualmente es bien conocido que el síndrome de abstinencia desaparece por término medio, una semana después de haber dejado de consumir la sustancia, a lo sumo puede durar dos semanas. Si además, el paciente sigue un tratamiento farmacológico, el síndrome de abstinencia queda completamente compensado. Y entonces la pregunta es: qué mantiene el deseo de consumo y desencadena la recaída cuando el síndrome de abstinencia ha desaparecido ya completamente?

C)   La adicción como sensibilización a la sustancia adictiva

Actualmente se sabe con certeza que el intento de evitar la sintomatología de abstinencia no explica la adicción.

Los pacientes adictos explican frecuentemente su uso continuado de la sustancia como un intento de experimentar de nuevo los efectos del primer o primeros consumos, muchas veces sin conseguirlo debido al fenómeno de la tolerancia. Lo cierto es que a medida que pasa el tiempo, el individuo que abusa de la droga puede ir experimentando un deseo creciente, no controlable de consumir la sustancia. Este deseo (denominado con el término anglosajón craving), se experimenta más cuando el individuo no está consumiendo y, sobre todo, cuando empieza a hacer esfuerzos por no consumir. 

En este momento en que el deseo de consumo empieza a ser intenso y a estar muy presente en el pensamiento del individuo, es cuando empiezan a aparecer las primeras sombras del trastorno adictivo. A partir de este momento, cualquier estímulo ambiental, un ruido, una luz, un olor, un amigo o compañero de consumo, un lugar habitual, desencadenan un deseo irrefrenable, que puede aparecer de forma inesperada, aunque el individuo no hubiera estado pensando conscientemente en consumir. 

Podría decirse, que el adicto se ha sensibilizado a la droga y a los estímulos que la recuerdan. Los clínicos que se dedican al tratamiento de las adicciones conocen bien este fenómeno.

Robinson y Berridge, dos autores que han trabajado en el campo de la adicción, han elaborado una teoría conocida como teoría de la sensibilización del incentivo, en la que explican bien este proceso. En esta teoría se expone que, mientras que en el uso esporádico de la droga, en las primeras etapas de consumo, cuando todavía no se puede hablar de adicción, la emoción predominante es el gusto o placer del consumo. 

Sin embargo, cuando la adicción se ha consolidado, la emoción que domina al individuo es la necesidad y la urgencia por consumir (craving). Estos autores explican en su teoría, los circuitos cerebrales implicados en este proceso, que incluyen el NAc, pero también la amígdala y el cortex prefrontal, que resultarían hipersensibilizados por el consumo continuado de la sustancia adictiva (Robinson and Berridge, 2001).

Entonces, ¿Cuales son los cambios neurobiológicos que hacen que un individuo acabe por convertirse en un adicto?   Para entender este proceso vamos a hacer un repaso por los efectos biológicos de las sustancias adictivas

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6.    EFECTOS AGUDOS DE LAS DROGAS DE ABUSO 

Los estudios experimentales realizados en roedores han puesto de manifiesto que, en la administración aguda, los efectos reforzantes y motivacionales de las drogas de abuso se deben, esencialmente, a un incremento de la actividad del sistema dopaminérgico de la recompensa (Imagen_1).

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Imagen_1

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Todas las sustancias adictivas tienen en común su capacidad de provocar un aumento de los niveles de dopamina, especialmente en una estructura denominada núcleo accumbens (NAc), ya sea de manera directa o indirecta (Imagen_2). 

Los estimulantes como la cocaína o la anfetamina, producen sus efectos actuando directamente sobre las neuronas dopaminérgicas en el NAc. Otras drogas, como los opiáceos producen su efecto adictivo de manera indirecta a través de receptores opiáceos que se encuentran distribuidos en el sistema mesolímbico (Bardo, 1998). El cannabis, el alcohol, y la nicotina producen sus efectos reforzantes también a través de mecanismos no dopaminérgicos. 

El sistema dopaminérgico de la recompensaestá constituido por las vías, cuyo neurotransmisor es la dopamina, tienen su origen en el área tegmental ventral (ATV) y se proyectan sobre distintas regiones del sistema límbico (sistema mesolímbico).

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Entre las estructuras del sistema límbico debemos destacar el núcleo accumbens (NAc), el núcleo de la recompensa por excelencia, la amígdala y regiones relacionadas y el hipocampo. Todas estas regiones del cerebro son esenciales en el proceso adictivo. Además, el NAc, a pesar de ser una región muy pequeña, no es homogénea sino que puede subdividirse en dos áreas distintas tanto en relación a sus conexiones con otras estructuras como por sus funciones, el “core” y el “shell”. 

El “shell” es la región donde la liberación los reforzadores naturales y las drogas de abuso inducen la liberación de dopamina. Otra región crucial en la adicción es el cortex prefrontal, donde se proyectan aferencias que tienen su origen en el ATV y constituyen el sistema mesocortical (sistema mesocortical) (Imagen_3). Durante el consumo de sustancias adictivas, la hiperactividad dopaminérgica en estas regiones puede significar, en individuos vulnerables, el inicio del proceso adictivo. 

Las sustancias adictivas se comportan de manera similar a las recompensas naturales (la bebida, el sexo o las relaciones sociales), todas producen placer desde la perspectiva conductual y desde la vertiente neurobiológica actúan, esencialmente, sobre los mismos mecanismos neurales. Sin embargo, existe una diferencia fundamental entre las recompensas naturales y las drogas de abuso. Las recompensas naturales producen, una vez consumidas, un efecto de saciedad que tiene un correlato neurobiológico claro en el sistema dopaminérgico. Es decir, una vez satisfecho el deseo o necesidad de consumo de las recompensas naturales, disminuye la liberación de dopamina. 

Pero a diferencia de éstas (las recompensas naturales, las sustancias adictivas, lejos de producir disminución de la DA liberada, al contrario la aumentan; este efecto se denomina sensibilización dopaminérgica, y se produce sobre todo cuando las drogas se consumen de forma repetida e intermitente. Es esta capacidad de las drogas de “usurpar” los mecanismos de la recompensa “sin saciarlos”, produciendo en su lugar “sensibilización”, lo que hace que las drogas sean adictivas.

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7.   EFECTOS DEL CONSUMO CRÓNICO DE DROGAS DE ABUSO

Durante el consumo crónico, los efectos placenteros de la droga van disminuyendo progresivamente, principalmente debido a la tolerancia y a mecanismos de neuroadaptación. Si nos fijamos en el sistema de la recompensa y, esencialmente en su neurotransmisor principal, la DA, durante esta etapa se produce una situación bifásica en la liberación de este neurotransmisor. Por una parte, en los momentos de ingesta de la droga los niveles de DA sináptica aumentan mientras que, por otra parte, cuando cesa el consumo o durante la abstinencia se produce una disminución de los niveles de DA (Imagen_4). 

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Desde la perspectiva emocional, la disminución de los niveles de DA, es responsable de la depresión emocional y de las alteraciones cognitivas que acompañan al consumo crónico de la droga. 

Durante el consumo crónico, la hipofuncionalidad dopaminérgica, pero también los cambios abruptos en los niveles de DA sináptica, son responsables de un gran número de alteraciones neurobiológicas, cambios neuroadaptativos, que caracterizan la adicción. Estos cambos afectan a los receptores dopaminérgicos, D1 y D2, (Imagen_5) y a los sistema de segundos mensajeros intrasinápticos (Imagen_6), que acaban por modificar de manera crónica el equilibrio funcional del sistema dopaminérgico y otros sistemas de neurotransmisión. Estos cambios son también responsables de los efectos concretos de las drogas de abuso y contribuyen a consolidar la adicción.

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8.   ROL DEL CORTEX PREFRONTAL EN LA ADICCIÓN 

El cortex prefronal (Imagen_7), la parte anterior del lóbulo frontal, está constituido por 3 grandes regiones diferenciadas (la región orbitofrontal COF, regiones mediales con inclusión del cingulado anterior y cortex prefrotnal dorsolateral), cada una de las cuales tiene distinta capacidad funcional. El CPF es el substrato neuronal que da soporte a la capacidad de organizar el pensamiento y la acción, de marcarnos objetivos y seguirlos.

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Imagen_7

Gracias a la actividad del CPF podemosmantener presente en la memoria activa, una información determinada, relacionarla con otras informaciones que provienen del exterior o que estaban previamente almacenadas en nuestra memoria y elaborarla. Ello nos permite también definir objetivos, asignarles un valor de acuerdo con nuestros intereses y motivaciones y, finalmente, seleccionar una conducta y los medios para conseguir el objetivo. En los humanos, el CPF está muy desarrollado -lo integran un gran número de neuronas y conexiones- en comparación con nuestros inmediatos seguidores en la escala filogenética, los primates no humanos. El cerebro humano, integrado por 100 billones o más de neuronas, nos permite una rica representación del mundo exterior y una gran flexibilidad conductual.

Cuanto más bajamos en la escala filogenética, menor es el desarrollo cerebral y menor la flexibilidad conductual, por tanto. En animales con apenas 100 neuronas, solo es posible la aproximación a la comida y la evitación de los depredadores, de acuerdo con patrones rígidos genéticamente determinados. Cuánto mayor es el número de posibles opciones de elección de conducta, mayor es también la posibilidad de error y para evitarlo se hace necesaria mayor capacidad de atención, de coordinación de funciones y de toma de decisiones para evitar confusión e interferencias. La consecución de un objetivo implica que se eviten las distracciones y también que se venzan o se eviten los obstáculos y el CPF juega un papel fundamenteal en la  inhibir las conductas no deseadas o maladaptativa. 

El CPF está conectado con la amígdala, el Nac, el estriado dorsal, el hipocampo, el hipotálamo (Imagen_8). 

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Imagen_8

El CPF recibe proyecciones dopaminérgicas del ATV, igual que el NAc y la dopamina es una de los neurotransmisores cruciales del proceso adictivo y su función se produce a través de dos tipos de receptores, D1 y D2, ambos esenciales para mantener el fino equilibrio de la función dopaminérgica prefrontal. Otros neurotransmisores juegan también un rol esencial, aunque los veremos más adelante. 

La capacidad funcional del cortex prefrontal deteriorada por el consumo de drogas, especialmente la de las regiones orbitofrontales y ventromediales, se ha evaluado esencialmente a través de distintas pruebas, entre las que podemos destacar:a prueba de SPROOP y, más recientemente el GAMBLING. 

La prueba de Stroop evalúa, básicamente, la capacidad de inhibición de respuesta, en especial de la respuesta prepotente, aquella de daríamos espontáneamente sin casi pensar, para dar paso a la respuesta correcta para la que hay que hacer un pequeño esfuerzo de pensamiento (Imagen_9). 

Goldstein y Volkow han utilizado esta prueba para valorar a pacientes adictos a cocaína y a pacientes adictos al alcohol al mismo tiempo que realizaban una prueba de neuroimagen funcional (tomografía por emisión de positrones PET), que permitía valorar la respuesta de distintas regiones prefrontales. Los resultados de este estudio muestran una alteración de la capacidad funcional de cortex prefrontal en pacientes adictos, al contrario que en los controles sanos, cuánto mayor es la capacidad metabólica del cortex orbitofrontal evaluada mediante PET, menor susceptibilidad a la interferencia en la prueba de Stroop) (Imagen_10).

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Imagen_9

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Además, en otro estudio en el que compara la respuesta, emocional y de neuroimagen funcional (PET), de un grupo de pacientes adictos a la cocaína y sus controles, cuando se les administra un estimulante como el metilfenidato (un fármaco cuya actividad es muy parecida a la de la cocaína o la anfetamina). Después de haber tomado metilfenidato en condiciones controladas, los pacientes adictos experimentan una intensa sensación de deseo de nuevos consumos (craving). Al ser evaluados mediante PET, los pacientes s presentan también una respuesta del cortex orbitofrontal y medial opuesta a la de los controles sanos (Imagen_11). 

Es decir, el metabolismo del cortex orbitofrontal en condiciones basales, es menor en los pacientes adictos que en los controles para el placebo, mientras que cuando se administra metilfenidato, el metabolismo del COF es superior en pacientes adictos que en controles. Además, y este es un factor muy importante, existe una relación positiva entre la actividad metabólica del cortex orbitofrontal, inducida por el metilfenidato en los pacientes, y el deseo de consumo (Imagen_12).

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Otra de las pruebas utilizadas para evaluar la función prefrontal es el gambling de Damasio, Bechara y colaboradores. Este test simula situaciones de la vida real en las que se han de tomar decisiones de las que pueden derivar consecuencias ventajosas o desventajosas para el individuo que las está tomando. En este test, las consecuencias o los costes de las decisiones son económicas, se gana o pierde dinero en función del tipo de decisión tomada en el test. En qué consiste exactamente esta prueba? Consta de cuatro barajas de cartas A, B, C, D, situadas boca a bajo. Cada una de las cartas de las 4 barajas lleva asociada una determinada cantidad de dinero que puede ganarse o perderse. Las dos primeras, las barajas A y B, llevan asociadas ganancias de grandes cantidades de dinero, pero también grandes pérdidas; las pérdidas en estas barajas son más frecuentes que las ganancias, de manera que eligiendo las cartas de estas barajas, el resultado global es de pérdida. Las dos segundas, C y D, llevan asociadas pequeñas ganancias pero también pequeñas pérdidas y el resultado global de elegir mayoritariamente cartas de estas barajas es positivo (ganancia). 

Estas reglas no se explican en el test sino que las tiene que ir descubriendo poco a poco el individuo que lo realiza (simulando la vida real en la que las reglas del juego debe descubrirlas cada uno individualmente y en función de sus propios valores). Los individuos normales, después de algunas pérdidas en las barajas A y B empiezan a utilizar otra estrategia, evitan esas barajas y eligen frecuentemente cartas de las barajas C y D. Los pacientes impulsivos continúan seleccionando cartas de las barajas A y B y teniendo pérdidas, ya que parecen ser incapaces de sustraerse a la recompensa inmediata que representa una gran ganancia, sin darse cuenta de que se están poniendo constantemente en situación de riesgo de tener pérdidas mucho mayores. Estos pacientes parece que no se preocupan por las consecuencias futuras de su conducta y esta conducta se mantiene aunque las consecuencias adversas se incrementan (Imagen_13).

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Desde el punto de vista cognitivo, el gambling es una prueba compleja que implica diversas capacidades: 

1) la capacidad decodificar el contenido emocional de los estímulos y la motivación; 

2) la capacidad de monitorización de la acción; 

3) la memoria de trabajo. 

Los estudios realizados con pruebas de neuroimagen han asociado la realización del “gambling” con actividad en regiones prefrontales: cortex orbitofrontal (COF), cortex prefrontal ventromedial (CPFVM), cortex cingulado anterior (CCA) y también cortex prefrontal dorsolateral (CPFDL) (Imagen_14), que constituyen el substrato neural que está en la base de la capacidad de toma de decisiones. El conocimiento de estos mecanismos neurales puede conducir al establecimiento de estrategias eficaces de intervención y prevención de la adicción. El COF merece especial mención. Es el substrato neural que hace posible el procesamiento consciente del aprendizaje basado en el refuerzo positivo. En humanos, el COF tiene conexiones con los substratos neuroanatómicos que procesan los efectos reforzantes de las drogas de abuso, como la cocaína. También es el substrato neuroanatómico de la toma de decisiones y de la conducta impulsiva y su disfunción produce cambios en la personalidad caracterizados por irresponsabilidad y persistencia en las conductas autodestructivas.

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Estas alteraciones explican porqué los pacientes adictos a la cocaína u otras drogas, continúan consumiendo la droga a pesar de que ya no consiguen el placer experimentado en el primer consumo o las primeras veces y de las consecuencias extraordinariamente negativas del consumo (Fischman et al., 1985). De acuerdo con los resultados de estos trabajos, los pacientes adictos tienen dificultades en tomar decisiones ventajosas para ellos mismos y en inhibir respuestas y actos no deseados.
 

Cambios neuroquímicos relacionados con el sistema dopaminérgico

El consumo de drogas adictivas produce en el CPF un aumento de la liberación de dopamina que afecta de una manera especial aunque no exclusiva a las regiones orbitofrontales (COF). El aumento repetido de los niveles de dopamina provoca una sobre estimulación de los receptores D1 y, como consecuencia de esta estimulación, se produce un aumento en la actividad de los mecanismos celulares de memoria, la potenciación a largo término (PLT) que facilitan el aprendizaje de pistas y contextos asociados al consumo de la droga (este proceso de aprendizaje es crucial en la adicción y lo volveremos a tratar más adelante). 

Al mismo tiempo y también como consecuencia de la hiperactividad dopaminérgica provocada por el consumo crónico de drogas, también se ha puesto de manifiesto cambios neuroadaptativos en las células piramidales del cortex prefrontal. Estos cambios afectan a las neuronas del CPF a distintos niveles, pero vamos a mencionar uno de ellos a título de ejemplo. Como consecuencia de la hiperestimulación repetida de los receptores D1, se producen cambios neuroadaptativos que afecta a la proteína G del sistema de señalización intracelular del receptor D1 (Imagen_6) y ello induce un desequilibrio entre los receptores D1 y D2 a favor de la activación D1 y detrimento de la actividad propia de los receptores D2 (Imagen_15). 

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El predominio de la actividad D1 favorece un estado inhibitorio en el que solo los estímulos más fuertes pueden provocar activación y motivar la conducta. En estas condiciones, en pacientes adictos, solo la droga y los estímulos asociados a la droga (y ya no los reforzadores naturales) son suficientemente fuertes para provocar la liberación de dopamina necesaria para activar el CPF y sobrepasar la inhibición producida por el predominio de los receptores D1. 

Estos cambios neurobiológicos en el CPF son muy importantes y tienen una consecuencia conductual crucial en la vida del paciente adicto. Efectivamente, en la adicción se observa un estrechamiento progresivos de los objetivos que guían la conducta que puede atribuirse tanto al sobre aprendizaje por activación excesiva del mecanismo de PLT, como a cambios neuroadaptativos, como los descritos, que afecta a los mecanismos superiores de control de la conducta, que descansan sobre el cortex prefrontal (mecanismos de control “top-down”).

Los datos descritos acerca de los mecanismos neurales de la memoria y los cambios neuroadaptativos en la adicción, se conocen gracias a los estudios realizados en animales de laboratorio. Pero existen datos obtenidos a partir de pacientes (humanos) que impliquen al CPF en la adicción? Efectivamente, existen estudios realizados en humanos mediante técnicas de neuroimagen funcional, que utilizan técnicas como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la resonancia magnética funcional (RMf). Estos estudios muestran que durante el consumo activo de estimulantes como la cocaína o la anfetamina, el CPF está hiperactivo (Imagen_16), mientras que durante la abstiencia, las mismas regiones son hipofuncionales (Imagen_17), en comparación a individuos sanos. Estas alteraciones en la actividad del cortex prefrontal son responsables en gran medida de la evolución del proceso adictivo.

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9.  CONTROL DE LA ADICCIÓN POR ESTÍMULOS AMBIENTALES

Hoy sabemos que los estímulos ambientales (encontrarse con un amigo, pasar por delante de un determinado bar,...) (Imagen_18), estímulos discretos (como un olor, la parafernalia utilizada para la autoadministración de la droga...) (Imagen_19) o internos (el estrés, un determinado estado emocional...), previamente asociados al consumo de la droga y que se denominan estímulos condicionados, pueden desencadenar el deseo de consumo y respuestas emocionales en los pacientes adictos. Ello tiene una gran relevancia clínica ya que frecuentemente provocan la recaída tanto durante el consumo activo como durante la abstinencia. 

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La importancia de los estímulos ambientales en la adicción fue observada primeramente dentro del ámbito clínico, a través de los relatos de los pacientes. Más recientemente, los estudios de neuroimagen funcional, han permitido observar la respuesta cerebral provocado por estímulos asociados al consumo en pacientes adictos. Uno de los primeros autores que ha trabajado en este campo es Anna Rose Childress que en 1999 ha publicado un trabajo de neuroimagen funcional en el que estudia un grupo de pacientes adictos a la cocaína desintoxicados y los compara con controles sanos. Los registros obtenidos muestran la respuesta de distintas estructuras neuronales cuando los pacientes y los controles están viendo un video con imágenes relacionadas con el consumo de cocaína. 

Durante la visualización del vídeo, los pacientes presentaron activación en dos regiones límbicas, la amígdala y en el cingulado anterior. El registro cerebral permite observar claramente activación en dos regiones límbicas, la amígdala y el cingulado anterior. La activación de estas dos regiones es muy significativa puesto que las dos tienen un papel muy importante en la conducta afectiva y el aprendizaje emocional. La amígdala es critica para el aprendizaje de relaciones entre el significado biológico de los estímulos (comida, bebida, dolor) y las señales que los predicen. En los pacientes que consumen cocaína, la amígdala procesa también el significado emocional de esta droga. Por su parte, el cingulado anterior comparte conexiones recíprocas con la amígdala y tiene también un papel en el control de las respuestas emocionales (Imagen_20). 

En estos estudios, se registra al mismo tiempo la respuesta emocional del sujeto ante los estímulos relacionados con el consumo y se observa que las regiones cerebrales antes mencionadas, se activaban al mismo tiempo que el sujeto experimentaba deseo de consumo (craving) y que la activación era más intensa cuanto mayor el deseo de consumo experimentado por el paciente El proceso de condicionamiento también se ha estudiado mediante modelos experimentales realizados en animales. Éstos últimos han permitido conocer con mayor precisión cuales son los núcleos y las conexiones neurales que intervienen en el efecto de los estímulos condicionados (Imagen_21). 

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Los estudios experimentales han permitido evidenciar la implicación esencial del sistema dopaminérgico en el proceso de condicionamiento de estímulos relacionados con el consumo, aunque otro neurotransmisor, el glutamato, juega también un papel crucial en este proceso. ¿Como se realizan estos estudios de condicionamiento en el laboratorio? Normalmente se llevan a cabo en roedores de laboratorio, a las que se administra previamente una droga como la cocaína utilizando un programa previamente establecido.

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Posteriormente, mediante un diseño experimental adecuado, se entrena a estas ratas a responder a estímulos ambientales que se han asociado a la presentación de la droga durante el programa previo de administración. De esta manera, se observa como las ratas responden ante los estímulos ambientales de la misma manera que lo harían ante la droga (Imagen_22). En esta situación, se ha observado que la presentación de estímulos condiconados provoca un aumento de dopamina en el NAc. 

Las regiones cerebrales implicadas cuando un individuo, animal o humano, está procesando estímulos relacionados con el consumo, son, esencialmente, el CPF, la amígdala, el NAc, en concreto una de la subregiones de esta estructura, el “core”, que es el que está conectado con la amígdala.Las conexiones entre los dos primeros y el NAc “core” son cruciales en el establecimiento de conexiones estímulo-recompensa, donde los estímulos son elementos discretos (un sonido, una luz, un olor). Además, el hipocampo, una estructura crucial para el procesamiento de la memoria relacionada con el contexto en el cual tienen lugar el condicionamiento. Esta estructura recibe también proyecciones dopaminérgicas procedentes del ATV y, a su vez, se proyecta sobre el NAc, relacionando así un determinado contexto con su valor como reforzador o motivador (Imagen_23). También se ha observado activación en otras regiones de los ganglios basales, como es estriado dorsal. 

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En otros diseños experimentales, se ha observado que es, precisamente, el aumento en los niveles de DA provocado por la presentación inesperada de estímulos condicionados, lo que desencadena en las ratas la conducta de búsqueda de la droga, previamente aprendida. En humanos seria el equivalente a desencadenar el deseo de consumo, que es el preámbulo de la búsqueda de la droga y posterior consumo o recaída. En este punto, es importante recordar que en esta conducta de consumo controlada por estímulos ambientales, la amígdala y sus conexiones con el NAc “core” son esenciales. 

10.  APRENDIZAJE DE HÁBITOS EN LA ADICCIÓN 

La conducta de consumo de drogas de abuso es, en sus fases iniciales, una acción instrumental, motivada y dirigida a un claro objetivo: la obtención de placer, bienestar y euforia, proporcionados por la droga. Hoy sabemos que con el tiempo y la repetición, las acciones instrumentales inicialmente dirigidas a un objetivo se transforman en habituales, activadas por mecanismos estímulo-respuesta, y acaban por transformarse en hábito de conducta. 

Un ejemplo clásico del aprendizaje de un hábito de conducta es por ejemplo ir en bicicleta o conducir un coche. Al principio cuando se está aprendiendo, los movimientos son lentos y torpes y están bajo el control voluntario del individuo que está aprendiendo y, por tanto, bajo el control de su cortex prefrontal. A medida que el aprendizaje avanza, los movimientos se van realizando de forma más automática y a la vez mucho más precisa y fina, siendo capaces de llegar a un alto control de la conducta. 

Si la conducta de consumo de droga en sus momentos iniciales era una conducta impulsiva, en la fase final del consumo, cuando la adicción ya está constituida, el consumo es de tipo compulsivo.

Esta evolución de la conducta de consumo se refleja en los mecanismos neurobiológicos que la sustentan. Mientras que en las primeras fases del consumo, la conducta dirigida al objetivo estaba controlada, esencialmente, por la actividad del cortex prefrontal, a medida que avanza el consumo, el control de la conducta se va transfiriendo progresivamente a la actividad de los núcleos subcorticales. Es decir, el CPF mantiene conexiones bidireccionales bien organizadas con el estriado dorsal, a través de los circuitos cortico-estriato-corticales, que controlan la conducta automática o habitual. La alteración funcional del cortex prefrontal, debida en gran parte al desequilibrio entre los receptores D1 y D2, ya descrito anteriormente, y también a alteraciones funcionales en otros sistemas de neurotransmisión, como el glutamato y la serotonina, favorece el establecimiento de hábitos compulsivos de consumo. 

Por otra parte, en el estriado se van produciendo cambios durante el consumo crónico de sustancias. El NAc media los efectos motivacionales de consumo de drogas al inicio del proceso adictivo, esencialmente a través de la liberación de DA. Sin embargo, con el consumo crónico los efectos dopaminérgicos de las sustancias adictivas, se extienden desde el NAc (situado en la región ventral del estriado) hacia las regiones dorsales del estriado dorsal. La región ventral del estriado se denomina también estriado límbico y a medida que avanzamos hacia las regiones dorsales del estriado vamos encontrando las regiones de asociación y sensoriomotoras del estriado (Imagen_24). 

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Estudios realizados en roedores y en primates han puesto de manifiesto que en las fases iniciales de exposición a la droga, el aumento de los niveles de DA como consecuencia del consumo afectan, preferentemente, al estriado ventral, y a medida que la adicción avanza, el incremento en la liberación de DA se va extendiendo al estriado dorsal. En pacientes adictos, las técnicas de neuroimagen funcional han permitido evidenciar diferencias en la liberación de DA en las distintas regiones del estriado, límbica, asociativas y sensoriomotora, con un predominio de la liberación de este neurotransmisor en las REGIONES  LIMBICAS. En esta situación, el consumo de la droga se mantiene de forma automática, a pesar de que el objetivo último de la conducta (la obtención de placer) se ha devaluado y la conducta ya no está bajo el control voluntario por parte del sujeto. 

Al final del proceso adictivo, extensas regiones cerebrales están implicadas en este trastorno psicopatológico y todas ellas experimentan cambios neuroadaptativos y neuroplasticos. Entre todas estas regiones debemos mencionar los núcleos dopaminérgicos mesencefálicos (ATV y SN), distintas regiones límbicas esenciales en el procesamiento emocional, como la amígdala, el hipocampo, el NAc, el estriado dorsal y el cortex prefrontal (Imagen_25).

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El proceso de formación de hábitos de conducta, con la puesta en marcha de los mecanismos que constituyen el sustrato neurobiológico del aprendizaje, es fundamental en todos los tipos de adicción. En las adicciones no químicas, como el juego patológico o las compras compulsivas, en las cuales no existen los efectos dopaminérgicos adicionales que la sustancia genera, la activación de los mecanismos neurobiológicos propios del aprendizaje motivacional y del aprendizaje de hábitos debe desempeñar un papel fundamental en el control de la conducta del adicto. Además, los efectos profundos de este tipo de aprendizajes, que forman parte de los mecanismos de memoria procedimental, contribuirían a explicar la resistencia a la extinción de las conductas adictivas. 

11.   VULNERABILIDAD 

La vulnerabilidad para el desarrollo de un adicción está influenciada por diversos factores genéticos y ambientales. Ambos factores se entrelazan entre sí y se suman a los efectos propios de las drogas de abuso, potenciándose mutuamente. 

Muchos trastornos médicos tienen un componente genético, pero la mayoría de ellos, con inclusión del cáncer, la obesidad y las enfermedades del corazón presentan un componente genético múltiple, con contribuciones de múltiples genes y variantes genéticas. Igualmente, la vulnerabilidad a la adicción está determinada por múltiples genes, muchos todavía sin identificar y, de los ya identificados, se desconoce todavía como interaccionan entre sí y con el ambiente. A título de ejemplo, vamos a hablar de algunos factores concretos que tienen especial influencia en la adicción.

En humanos adictos a distintas drogas de abuso, cocaína, alcohol, heroína, etc, se ha descrito una disminución de la densidad de un tipo de receptor dopaminérgico, los receptores D2 en el estriado, que vendría determinada por la presencia de determinadas variantes del gen que codifican la expresión del receptor de D2 en estos individuos vulnerables. Esta disminución de D2 persiste en los pacientes adictos incluso después de varios meses de abstinencia y algunos autores han propuesto de podría preceder a la adicción, es decir, estar presente incluso antes que se desarrolle la adicción. Se cree que esta disminución en la densidad de estos receptores dopaminérgicos implica una hipofuncionalidad en este sistema que, desde la vertiente emocional implicaría un estado de malestar que induciría al consumo. Es decir, estos individuos después de las primera experiencias esporádicas con la droga, experiencias que muchos individuos, sobre todo jóvenes pueden tener, estarían muy predispuestos a repetir el consumo, ya que la experiencia de placer y bienestar proporcionada por la droga sería muy superior a la que experimentaría un individuo normal. Algunos autores han hablado de “síndrome de déficit de recompensa” que predispondría a las conductas adictivas como un intento de compensar la sensación básica de malestar (automedicación).

Un factor que tiene un peso especialmente relevante en el consumo de drogas es la impulsividad. Para hablar de la impulsividad en este contexto, es interesante hacer referencia al trabajo realizado por el grupo de Antonio Damasio Antonio Bechara quienes han trabajado en este tema. Vamos a poner el mismo ejemplo que ellos publicaron en la revista Nature en el año 2005. Imaginemos que estamos en una fiesta y un amigo nos ofrece la posibilidad de consumir droga. Si nos paramos a pensar solo un momento, en nuestra mente podremos oir la voz de nuestros padres previniéndonos contra los peligros que dicho consumo puede conllevar. Nosotros mismos sabemos que, en determinadas condiciones, después es un peligro conducir, o que al día siguiente no nos concentraremos para preparar el examen etc. Estamos ante una situación de decisión dura pero debemos decidir entre un placer inmediato o la obtención de unos beneficios muy superiores a largo plazo. Aquí entra en juego nuestra capacidad de resistir el primer impulso. La mayoría de personas tienen una capacidad normal de controlar las respuestas impulsivas, es decir, las que en este caso nos harían actuar movidos por el placer inmediato. Sin embargo, otras, son especialmente vulnerables en este sentido y les resulta difícil controlarse ya desde las primeras veces que entran en contacto con las drogas. Bechara ha comparado las dificultades de estos individuos con los pacientes neurológicos que presentan determinadas disfunciones en el cortex prefrontal, que les predisponen a tomar decisiones poco convenientes. 

Hemos hablado de dos factores con un peso genético, el malestar intrínseco de determinados individuos y de la predisposición a actuar con impulsividad. Si una de estas dos características o las dos a la vez, coinciden en una persona con una carga ambiental negativa, genética y ambiente se combinan y actúan en contra del individuo impulsándole a consumir. Pero además, algunas de estos factores de vulnerabilidad genética pueden facilitar los cambios neurobiológicos, que antes hemos descrito.

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